将程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)抗体应用于自然衰老小鼠或具有正常肝脏或诱导非酒精性脂肪性肝炎的小鼠模型,可减少PD-L1阳性细胞,并改善小鼠的各种衰老相关表型。
基于此,我们认为PD-L1在衰老细胞中异质表达的积累与衰老相关炎症有关,通过免疫检查点阻断消除PD-L1阳性衰老细胞可能是一种有前途的抗衰老治疗策略。
由于PD-L1可以防止由表达pd -1的T细胞引起的细胞毒性,研究人员推测,衰老细胞中PD-L1的表达可能使它们逃避免疫监视,随着年龄的增长而积累。
为了研究PD-L1在衰老细胞中的表达,研究人员构建了p16-creERT2-tdTomato小鼠模型,发现小鼠衰老细胞中PD-L1阳性细胞数量显著增加,并随年龄增长而积累。
通过一系列的实验观察,研究人员认为衰老细胞中PD-L1的积累可能部分是由E2F1介导的转录和蛋白酶活性降低引起的。接下来,研究人员检查PD-L1在细胞老化过程中是否作为免疫检查点对抗t细胞免疫。
通过体外T细胞杀伤实验,他们发现活化的T细胞对PD-L1阴性的衰老细胞有显著的细胞毒性,但对PD-L1阳性的衰老细胞无明显的细胞毒性,提示衰老细胞中PD-L1的表达是逃避T细胞免疫的必要条件。
研究人员随后检查了p16-creERT2-tdTomato小鼠模型的单细胞RNA测序数据集,发现PD-L1阳性衰老细胞群的存在和选择性积累与衰老诱导表型呈正相关,如促炎症。
PD-1或PD-L1的单克隆抗体治疗在过去十年的肿瘤免疫治疗中取得了长足的进展。为了评估PD-1抗体在体内对衰老细胞的作用,研究人员对p16-creERT2-tdTomato小鼠模型进行了抗PD-1处理,同时建立了对照组。
结果显示,抗pd -1小鼠肺、肝、肾中tdTomato+细胞数量明显低于对照组。抗pd-1处理减少了tdTomato+细胞中PD-L1阳性细胞的数量,但没有减少tdTomato-细胞中PD-L1阳性细胞的数量,提示细胞毒性T细胞参与了细胞衰老的免疫监测。
同时,研究人员检查了抗pd -1介导的衰老细胞消除是否也能改善衰老表型。他们发现,注射了抗pd -1的老年野生型小鼠,其肺泡体积增加、肝脏脂肪沉积、握力下降和运动(http://www.maoyihang.com/sell/l_35/)能力下降等与年龄相关的改善明显优于对照组。
此外,在NASH小鼠模型中也得到了同样的结果,在NASH进展过程中,清除PD-L1阳性衰老细胞增加肝脏LDL分泌,减少脂质积累,证实衰老细胞积累依赖于衰老,NASH通过PD-L1/PD-1途径逃避细胞免疫。因此,抗pd -1治疗通过削弱T细胞的抑制,激活T细胞的免疫监视,消除体内的衰老细胞,从而改善衰老表型。
由以上分析可知,即使在同一细胞类型下,PD-L1阳性的衰老细胞总是比PD-L1阴性的衰老细胞代表更多的炎症,而PD-L1阳性的衰老细胞的积累可能比单纯的衰老细胞的增加带来更多的不良结果。
因此,选择性抑制PD-L1阳性衰老细胞的积累是比传统衰老疗法更好的抗衰老策略。