室性心律失常和心源性猝死是心肌梗死后最常见的致命并发症。抗心律失常药物治疗仍然是一个临床挑战，迫切需要新的概念。
在本研究中，我们重点研究了心脏保护c型利钠肽(CNP)作为一种新型抗心律失常药物。我们假设CNP的抗心律失常作用是由PDE2(磷酸二酯酶2)介导的，PDE2具有cGMP特有的刺激cAMP并主要降解cAMP的性质。因此，CNP可能促进pde2介导的cAMP和cGMP信号通路负串扰的有益作用。
为了确定cgmp介导的PDE2在CNP刺激下的抗心律失常作用，我们在体内、器官水平和分离的心肌细胞以及人诱导多能干细胞来源的心肌细胞中分析了心律失常事件和细胞内触发机制。
CNP可消除体外灌注小鼠心脏缺血/再灌注损伤后的心律失常。PDE2的抑制阻断了小鼠大剂量儿茶酚胺注射后CNP的抗心律失常作用。儿茶酚胺CNP钝化和小鼠心室肌细胞心脏、心脏和钙离子触发频率增加引起的心律失常事件。
从机制上讲，这是由于细胞内cAMP水平的降低和钙处理蛋白磷酸化的降低。关键实验是在人ipsc来源的心肌细胞中进行的。因此，CNP的保护作用可以通过特定药物PDE2抑制或心肌细胞特异性PDE2损失而逆转。
本研究证明CNP通过刺激PDE2具有很强的抗心律失常作用。β-肾上腺素能刺激诱发心律失常离子电流和SRCaSpF抑制增加是其机制。值得注意的是，CNP不影响异丙肾上腺素的正性肌力作用。因此，CNP-PDE2轴的激活是进一步开发心律失常临床前和临床治疗的重要途径。
