研究显示即使低剂量的二甲双胍也会诱发小鼠急性肾损伤

  在深入探究二甲双胍对于治疗急性肾损伤（AKI）的作用时，研究人员揭示了一个意外的现象：这种广谱药物不仅未能缓解病情，反而加剧了肾损伤。

 

  在这个引人入胜的研究中，研究人员以小鼠为模型，探讨了不同类型的长寿药物，包括二甲双胍、烟酰胺、白藜芦醇、雷帕霉素和Senolytics，对急性肾损伤的治疗效果。他们特别关注了二甲双胍，根据以往研究中的小鼠有效剂量，将实验分为低剂量（50和100 mg/kg）和高剂量（200 mg/kg）两种情况。

 

  出乎意料的是，低剂量的二甲双胍非但没有改善肾缺血再灌注引起的AKI，反而使其恶化。更令人震惊的是，高剂量的二甲双胍导致肾缺血再灌注的小鼠100%死亡，而未经治疗的对照组小鼠却100%存活。

 

  在进一步探索中，研究人员发现，长期在AKI发生前使用二甲双胍，会加重肾缺血再灌注诱导的AKI。在24小时内，此方法导致超过50%的死亡率，而高剂量的二甲双胍则导致100%的死亡率。

 

  为了深入理解二甲双胍潜在的肾毒性机制，研究人员借助单细胞转录组学分析，发现急性肾损伤后使用二甲双胍，会导致肾实质细胞的死亡和中粒细胞的扩增。

 

  这个重要发现揭示了一个全新的二甲双胍作用机制：肾实质细胞的铁死亡，一种程序性细胞死亡。更令人惊讶的是，阻断铁死亡可以预防二甲双胍诱导的肾毒性。

 

  二甲双胍如何引发铁死亡？研究人员发现，二甲双胍与铁结合形成二甲双胍-铁-NGAL复合物。这种复合物驱动中粒细胞浸润到肾脏并导致NETosis发生（一种免疫细胞死亡方式），从而加重了急性肾损伤。

 

  为了验证他们的发现，研究人员给二甲双胍治疗诱导AKI的小鼠喂食高铁饮食（HID）、标准铁饮食（SID）或低铁饮食（LID）9周。结果发现，与标准铁饮食的小鼠相比，高铁饮食的小鼠死亡率显著增加，而低铁饮食的小鼠存活率显著延长。这表明降低铁水平可以改善二甲双胍引起的肾毒性。

 

  这项研究的重要性在于，越来越多的非糖尿病患者每天服用二甲双胍以延长寿命、改善体重和食欲控制。然而，他们在没有监测肾功能的情况下盲目使用二甲双胍，可能会忽视这种潜在的肾毒性。这是一个需要高度关注和深入讨论的问题。

 

  总的来说，这项研究表明，二甲双胍不仅没有对急性肾损伤小鼠模型产生治疗作用，反而加重了肾损伤的程度。这种药物引发的肾毒性主要是由肾实质细胞的铁死亡介导的。此外，这项研究还为预防二甲双胍引起的肾毒性提供了几个潜在的治疗靶点。

 

  从临床角度来看，这项研究强调了监测接受二甲双胍治疗的患者的肾功能、全身NGAL水平和铁水平的重要性。此外，医生应该在二甲双胍的使用标签上强调这些潜在的肾毒性作用，以便患者做出知情决定。对于那些用作抗衰老药物的情况，也需要高度考虑其对肾功能的影响。