巨噬细胞是免疫系统的重要细胞，它们能够响应各种刺激，如病原微生物感染或肿瘤微环境，产生不同的免疫反应。研究团队发现，当巨噬细胞受到如IL-4/IL-13等细胞因子的刺激，或处于肿瘤微环境中时，它们会转变为免疫抑制型巨噬细胞，通过表达抑炎细胞因子和精氨酸酶（Arg1）来抑制T细胞的增殖和肿瘤杀伤功能。
胆固醇作为细胞膜和细胞器膜的重要成分，其代谢与多种疾病紧密相关。研究团队发现，胆固醇代谢酶CH25H在免疫抑制型巨噬细胞中高度表达，它将胆固醇氧化为25-HC。这种代谢物在巨噬细胞溶酶体中积累，并通过一系列机制影响巨噬细胞的代谢和功能。
具体来说，25-HC与溶酶体定位的信号蛋白GPR155结合，抑制mTORC1的活化，进而增强AMPKα的活化。这导致STAT6转录因子的第564位丝氨酸磷酸化，增强其转录活性，促进巨噬细胞产生更多的Arg1和抑炎因子。通过敲除Ch25h基因，研究团队逆转了TAMs的免疫抑制功能，并有效阻断了多种皮下肿瘤的发展。
此外，研究还发现，肿瘤微环境中的乳酸和细胞因子IL-4/IL-13通过不同的途径调控Ch25h的表达。这一发现为通过调节胆固醇代谢来影响肿瘤免疫提供了新的思路。
综上所述，这项研究揭示了胆固醇代谢在巨噬细胞免疫抑制功能中的重要作用，并提出了将氧化固醇和胆固醇定位在溶酶体以及二者相互制衡以调控巨噬细胞命运的新概念。这一发现不仅为肿瘤免疫治疗提供了新的策略，也为胆固醇代谢在天然免疫调控中的角色提供了新的见解。
