中国科学院上海药物研究所的余学奎和罗成两个课题组在《Nature Communications》上发表了一项题为“Structural insights into the functional mechanism of the ubiquIT(http://www.maoyihang.com/sell/l_25/)in ligase E6AP”的研究。该研究运用冷冻电镜技术深入解析了E6AP与E6结合后形成的不同构象复合物结构，并通过分子动力学模拟和生化实验，全面揭示了E6AP活性调控的分子机制。
研究中，科学家们首先通过冷冻电镜技术捕捉到了E6AP与E6结合后的高分辨率结构，发现了一个独特的“二聚体中的二聚体”组装模式，每个单元都由一个E6AP和一个E6分子组成。他们发现，E6结合在E6AP表面一个由α1-螺旋和loop-helix-loop元件构成的口袋状区域。在E6AP与E6的复合物中，二聚化主要通过E6AP的α1-螺旋羧基端的疏水作用实现。研究还成功捕捉到了五种不同状态的复合物空间构象，并发现这些状态间的转变主要围绕α1-螺旋进行，为E6AP催化泛素转移提供了必要的结构空间。
进一步的功能实验表明，E6AP与E6的结合促进了其α1-螺旋的延长，并促进了E6AP的二聚化。这种二聚化使得E6AP的催化结构域能够更有效地与泛素偶联酶E2和底物p53结合，从而增强泛素转移的效率。此外，研究还发现了一些与天使综合征和自闭症谱系障碍相关的E6AP突变位于α1-螺旋的延伸区域，这可能影响了α1-螺旋的稳定性，进而影响了E6AP的功能。
该研究不仅为理解E6AP的生理和病理机制提供了关键的结构信息，还为开发针对E6AP功能障碍相关疾病的治疗干预措施提供了新的思路。这项工作的成功得益于上海药物所冷冻电镜研究中心的强大支持，以及国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的资助。
