研究证明Y染色体丢失会直接对男性健康和寿命造成有害影响

  这项研究提醒我们，治疗Y染色体丢失可以帮助男性活得更久更健康。

 

  众所周知，女性有两种X染色体，而男性有一种X染色体和一种Y染色体。与 X Y染色体有点微不足道：它只携带71个基因，不到X染色体的十分之一。除了性别决定外，关于Y染色体的生物学作用的信息仍然很少。因此，研究血液中Y染色体嵌合缺失（mLOY）有助于深入了解Y染色体的生理作用。

 

  MLOY现象通常发生在更新周期短的细胞中，其中血细胞就是其中之一，但不同发育来源的生殖细胞不会发生。造血细胞的MLOY现象是白细胞中最常见的合子后突变。这种情况的频率会随着年龄和吸烟的增加而增加，这与克隆造血状态有关。

 

  目前，血液样本分析是检测MLOY最简单的方法。研究人员发现，约40%的70岁老人和约57%的93岁老人中，至少有一些白细胞失去了Y染色体；白细胞中的MLOY现象与易患心脏病、癌症、阿尔茨海默病等衰老相关疾病有关。

 

  在这项新研究中，研究团队利用CRISPR-Cas9基因编辑特异性靶向Y染色体重复DNA序列，构建造血MLOY小鼠模型，更好地了解Y染色体流失在血液中对健康的影响。他们移植了38只小鼠的骨髓，用CRISPR-Cas9敲除了小鼠骨髓细胞中的Y染色体，然后将改变后的细胞植入骨髓移植的年轻雄性小鼠中。另外37只对照组小鼠也接受了骨髓移植，但保留了Y染色体。

 

  研究人员发现，实验组小鼠并没有完全失去Y染色体，白细胞中Y染色体的比例在49%-81%之间 ，这与许多有Y染色体丢失的老年男性相似。

 

  随后，研究人员观察到，在过去两年中，缺乏Y染色体的小鼠更有可能在此期间死亡。移植后只有约40%的实验组小鼠存活了600天；对照组小鼠的比例约为60% 。

 

  此外，失去Y染色体的小鼠的心脏也很脆弱。大约15个月后，它们的心脏收缩强度下降了近20% ，纤维化过程在老鼠的心脏中激增。这种情况导致心脏变硬，损害其泵血能力，从而增加死亡风险。

 

  他们还发现，骨髓移植后的小鼠并没有去除心肌细胞中的Y染色体，但骨髓中产生的巨噬细胞会进入心脏，导致一系列复杂的免疫系统反应，导致全身纤维化。研究人员认为，这种免疫系统中的锯战可能会加速疾病的发展。

 

  人类可能会发生类似的事情。随后，来自英国生物样本库的研究人员对来自英国的生物样本库进行了研究（UK BioBank）对15743名男性的DNA数据(中位随访时间为11.5年)进行了三次不同类型的分析。他们认为，至少40%的白细胞失去Y染色体的男性死于循环系统疾病的可能性高于31%，而染色体数量较多的男性。当研究人员进一步分析死亡原因时，确定了包括心力衰竭在内的几种心脏病。

 

  研究小组指出，吡非尼酮（Pirfenidone）它可以作为一种潜在的治疗选择。吡非尼酮是一种具有广谱抗纤维化作用的吡啶酮化合物，可以防止和逆转纤维化和疤痕的形成。它已被美国食品(http://www.maoyihang.com/sell/l_32/)药品管理局使用（FDA）批准用于治疗特发性肺纤维化。该药物目前正在进行心力衰竭和慢性肾病治疗的临床试验。

 

  研究小组表示，Y染色体丢失的男性对该药物和其他正在开发的抗纤维化药物有很好的反应，但需要更多的研究来确认这一点。

 

  目前，还没有简单的临床方法来确定哪些男性Y染色体丢失。本研究共同通信作者、乌普萨拉大学遗传学和病理学系 Lars Forsberg 医生开发了一种低成本的PCR检测系统，如核酸检测，可以检测Y染色体的丢失，但该检测方法仍处于实验室使用阶段。

 

  弗吉尼亚大学的联合通信作者 Kenneth Walsh 教授认为，如果人们对这项研究的兴趣继续下去，并且被证明在男性疾病的预后方面是实用的，并且可以带来个性化的治疗方法，那么在可预见的未来，这种Y染色体丢失检测将成为一种常规的诊断检测。

 

  他还说，随着年龄的增长，我们所有细胞的DNA都将不可避免地积累突变。因此，检查Y染色体丢失和其他获得性突变的研究对开发针对这些特定突变量身定制的个性化药物具有很大的前景。