当免疫细胞识别入侵病原体的成分时，人体对感染的反应就开始了。然后这些细胞释放细胞因子等分子，帮助消除感染。
细胞因子是一种广泛存在的小蛋白质，它可以招募其他免疫细胞到感染或损伤的部位。虽然细胞因子在免疫反应中起着至关重要的作用，但过度和不受控制的细胞因子产生可导致与败血症相关的危险细胞因子风暴。
细胞因子风暴首先出现在移植物抗宿主病的背景下，由移植并发症引起。它们也可能发生在SARS-CoV-2等病毒感染期间。这种不受控制的免疫反应可导致多器官衰竭和死亡。
在现有的数百种细胞因子中，肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)是最有效的，也是近50年来研究最多的。
TNF之所以得名，是因为当免疫系统受到一种叫做柯利毒素的细菌提取物刺激时，它能够诱导肿瘤细胞死亡。柯利毒素是以一个多世纪前发现它的研究人员命名的。这种毒素后来被确定为脂多糖(LPS)，是某些类型细菌外膜的一种成分。
LPS是已知最强的TNF触发因子，一旦处于警戒状态，就会帮助免疫细胞聚集到感染部位，摧毁入侵的细菌。在正常情况下，TNF促进细胞存活和组织再生等有益过程。然而，必须严格控制TNF的产生，以避免持续炎症和免疫细胞的持续增殖。不受控制的TNF产生可导致类风湿关节炎和类似炎症性疾病的发展。
在感染的情况下，还必须严格控制TNF，以防止炎症和过度活跃的免疫反应造成过度的组织和器官损伤。当TNF在感染期间不受控制地产生时，可导致败血症。几十年来，感染性休克的研究都是通过调查对细菌LPS的反应来建模的。
在该模型中，LPS激活某些免疫细胞并触发炎症细胞因子(特别是TNF)的产生。这会导致免疫细胞过度增殖、重新聚集和死亡，最终导致组织和器官损伤。强烈的免疫反应并不是一件好事。
科学家发现，阻断TNF活性可以有效治疗多种自身免疫性疾病，包括类风湿关节炎、银屑病关节炎和炎症性肠病。在过去的几十年里，TNF阻滞剂的使用急剧增加，达到了约400亿美元的市场规模。
然而，TNF阻断剂未能阻止SARS-CoV-2感染和败血症可能产生的细胞因子风暴。部分原因是，尽管进行了多年的研究，但人们对TNF究竟是如何触发其对人体的毒性作用知之甚少。
研究败血症可能会为TNF如何介导免疫系统对感染的反应提供一些线索。在急性炎症性疾病(如败血症)中，TNF阻滞剂处理TNF过度生成的效果较差。然而，对小鼠的研究表明，在这些动物中，中和TNF可以防止细菌LPS造成的死亡。虽然这种差异的原因尚不清楚，但它强调了进一步了解TNF如何促进败血症的需要。骨髓中产生的血细胞，称为髓系细胞，已知是TNF的主要生产者。因此，作者想知道髓细胞是否也介导TNF诱导的死亡。
首先，他们确定了哪些特定分子可以预防TNF诱导的死亡。当他们给小鼠注射致命剂量的TNF时，他们发现小鼠缺乏TRIF或CD14，这两种蛋白质通常与对细菌性LP的免疫反应有关。
首先，他们确定了哪些特定分子可以对TNF诱导的死亡提供保护。当他们给小鼠注射致命剂量的TNF时，他们发现缺乏TRIF或CD14的小鼠存活率更高，这两种蛋白质通常与细菌LPS的免疫反应有关。相比之下，缺乏TNF的小鼠存活率没有提高。
接下来，他们想要找出哪些细胞参与了tnf诱导的死亡。当他们将致命剂量的TNF注射到两种特定类型的髓系细胞(中性粒细胞和巨噬细胞)时，小鼠表现出较少的败血症症状并提高了生存率。这一发现明确了巨噬细胞和中性粒细胞是tnf介导小鼠死亡的主要触发因素。
这些发现也表明TRIF和CD14是脓毒症的潜在治疗靶点，具有同时减少细胞死亡和炎症的能力。
