研究证明摄入丙氨酸能有效的抑制SMARCA4/2缺失的肿瘤生长

  在这项研究中，研究人员采用基因组学和代谢组学研究方法，发现SMARCA4/2的双重缺失可以抑制关键葡萄糖转运蛋白GLUT1的表达，导致葡萄糖摄取不良和糖酵解减少，同时增加对氧化应激的抵抗力。磷酸化(OXPHOS) 以补偿糖酵解减少引起的能量不足。因此，SMARCA4/2 缺陷的肿瘤细胞对氧化磷酸化的抑制高度敏感。

 

  由于SMARCA4/2 缺陷的肿瘤细胞无法获得足够的葡萄糖作为碳源来生存，它们反而会消耗大量的谷氨酰胺，并利用谷氨酰胺代谢作为碳源的补偿途径。因此，SMARCA4/2 缺陷的肿瘤细胞对抑制谷氨酰胺代谢高度敏感。

 

  通过CRISPR筛选，研究人员还发现SLC38A2是一种谷氨酰胺转运蛋白，SMARCA4/2缺陷型肿瘤细胞主要依赖该谷氨酰胺转运蛋白，并在肿瘤中高表达。抑制该转运蛋白可特异性杀死SMARCA4/2 缺陷型肿瘤细胞。 SLC38A2 被认为是SMARCA4/2 缺陷肿瘤的重要靶标。

 

  由于不存在SLC38A2的抑制剂，研究人员提出了一种氨基酸竞争的方法来有效抑制SLC38A2并限制肿瘤生长。鉴于SLC38A2可以同时摄取丙氨酸和谷氨酰胺，研究人员认为，添加更多的丙氨酸可以与谷氨酰胺竞争SLCA38A2，减少谷氨酰胺的摄取，最终导致肿瘤生长抑制。这个假设已经过很好的检验。单独增加丙氨酸水平可显着降低肿瘤细胞对谷氨酰胺的摄取，并有效抑制SMARCA4/2 缺陷肿瘤的生长。此外，丙氨酸可以有效地与化疗药物顺铂和氧化磷酸化抑制剂IACS-010759 相互作用，抑制SMARCA4/2 缺陷肿瘤。

 

  值得注意的是，丙氨酸抗肿瘤作用所需的剂量相当于人类治疗糖尿病的推荐剂量。此外，丙氨酸膳食补充剂很容易获得、安全且便宜。因此，与通常难以在患者中实施的饮食限制方法相比，丙氨酸补充剂可以方便地应用于现有治疗方案，以更好地治疗这些侵袭性癌症。

 

  这项研究表明，SMARCA4/2 缺陷的肿瘤细胞在代谢上被重新编程以降低葡萄糖利用并增加谷氨酰胺利用。这种代谢变化使它们极易受到氧化磷酸化、谷氨酰胺代谢抑制的影响。单独补充丙氨酸可有效阻断谷氨酰胺摄取，并足以抑制肿瘤生长。此外，丙氨酸的摄入还可能与Hu 膦酸盐氧化物抑制剂或常用的化疗药物具有协同作用，并表现出显着的抗肿瘤活性。